Am Allgemeinen Krankenhaus von San Francisco wurde die Wirkung von Cannabis auf die Schmerzintensität von 21 Personen mit chronischen Schmerzen, die bereits mit Morphium oder Oxycodon behandelt wurden, untersucht. Die Teilnehmer wurden für fünf Tage stationär aufgenommen und begannen am Abend des ersten Tages unter Verwendung eines Verdampfers (Volcano, Storz & Bickel, Tuttlingen, Deutschland) mit der Inhalation von Cannabis (0,9 Gramm, 3,56 % Dronabinol). An den Tagen 2 bis 4 wurde diese Dosis dreimal täglich, und am 5. Tag morgens verabreicht. Auf einer visuellen Analog-Skala von 0 bis 100 betrug die mittlere Schmerzintensität vor Beginn der Cannabinoidtherapie 39,6 (95-%-Konfidenzintervall: 35,8 - 43,3). Die mittlere Morphiumdosis betrug zweimal täglich 62 mg (n = 11), die mittlere Oxycodondosis zweimal täglich 53 mg (n = 10).

Am 5. Tag war die Schmerzintensität durchschnittlich um 27,2 % (95-%-KI: 8,9 - 45,5 %) auf einen Wert von 29,1 (95-%-KI: 25,4 – 32,8) gesunken. Die Pharmakokinetik der Opiate wurde durch Dronabinol nicht signifikant beeinflusst. Die Dronabinol-Plasmaspiegel unterschieden sich nicht signifikant in Abhängigkeit von den verwendeten Opiaten. Die Autoren vermuten, dass Cannabis die Opioidanalgesie durch pharmakodynamische Mechanismen verstärkt. Sie weisen allerdings auch daraufhin, dass Dronabinol die Penetration einiger Substanzen, inklusive Kokain und Phencyclidin, in das Gehirn verstärkt. Es sei nicht bekannt, ob dies auch für Opiate gelte. In diesem Fall ergäbe sich ein zusätzlicher pharmakokinetischer Effekt. Zusammengefasst stellten sie fest, dass eine Kombination aus Cannabinoiden und Opioiden "eine Opioid-Behandlung in niedrigeren Dosen mit geringeren Nebenwirkungen erlauben könnte".

Kommentar: Auch wenn Opiate wirksame Analgetika sind, so ist ihre Verwendung in höheren, und wirksameren Dosen doch durch dosislimitierende Nebenwirkungen wie Sedierung, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen begrenzt. Daher ist das Potenzial für eine verstärkte analgetische Wirkung durch die kombinierte Verwendung von Cannabinoiden und Opiaten von besonderem Interesse. Eine solche Kombination könnte zu gewünschten analgetischen Wirkungen bei geringeren Opiatdosen als bei einer Monotherapie mit Opioiden führen. Bereits 2008 wurde in einer Studie aus den USA eine Verstärkung der Opiatwirkung bei chronischen Schmerzpatienten durch die zusätzliche Gabe von 10 bzw. 20 mg Dronabinol beobachtet. Eine Kombination von Opiaten und Dronabinol in der Schmerztherapie stellt daher eine viel versprechende Option dar. Dies um so mehr, da Dronabinol erwiesener Maßen ein ausgeprägtes antiemetisches und appetitsteigerndes therapeutisches Potenzial besitzt.

Quelle: Abrams DI, Couey P, Shade SB, Kelly ME, Benowitz NL. Cannabinoid-Opioid Interaction in Chronic Pain. Clin Pharmacol Ther, 2. November 2011 [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck]

Am Institut CENTER für klinische und epidemiologische Erforschung von Darmerkrankungen in Rochester (USA) wurde eine Studie mit 75 Patienten, die an einem Reizdarm litten, durchgeführt, darunter 35 mit Reizdarm und Obstipation, 35 mit Reizdarm und Diarrhöe und fünf mit Reizdarm und alternierender Obstipation und Diarrhöe. Sie erhielten eine Dosis Plazebo oder 2,5 mg oder 5 mg Dronabinol. Dabei wurden die Bewegungen des Dickdarms, der Tonus und die Wahrnehmung des Dickdarms im nüchternen Zustand und nach einer Mahlzeit gemessen. Zudem wurde eine bestimmte Variante des Gens, das den Cannabinoid-1-Rezoptor codiert, sowie eine Variante des Gens, das die Fettsäureamidhydrolase, die für den Abbau des Endocannabinoids Anandamid verantwortlich ist, codiert, untersucht.

Bei allen Patienten reduzierte 5 mg Dronabinol die Dickdarmbewegungen im nüchternen Zustand. Dabei waren die Wirkungen bei Patienten, die an Durchfall oder wechselnd an Durchfall und Verstopfung litten, am stärksten ausgeprägt. Dronabinol hatte keine Auswirkung auf den Tonus oder die Wahrnehmung. Die Motilität war abhängig von den untersuchten Gen-Varianten.

Kommentar: In tierexperimentellen Studien reduzieren Dronabinol und andere CB1-Rezeptoragonisten die Darmmotilität. Im Vergleich zu den Opiaten ist diese Wirkung allerdings nur sehr schwach ausgeprägt. Die aktuelle Studie zeigt, dass dieser Effekt möglicherweise therapeutisch bei Patienten mit Reizdarm und Diarrhöe genutzt werden könnte.

Quelle: Wong BS, Camilleri M, Busciglio I, Carlson P, Szarka LA, Burton D, Zinsmeister AR. Pharmacogenetic Trial of a Cannabinoid Agonist Shows Reduced Fasting Colonic Motility in Patients with Non-Constipated Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology, 28. Juli 2011 [Elektronische Veröffentlichung vor dem Druck]

Mitarbeiter der Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie am Meir Medical Center in Ramat Aviv (Israel) untersuchten in einer retrospektiven Beobachtungsstudie die Wirkungen von Cannabis bei 30 Patienten mit Morbus Crohn und einer staatlichen Erlaubnis zur Verwendung der Substanz. Von den 30 befragten Patienten wurde bei 21 eine signifikante Verbesserung der Symptome nach dem Harvey-Bradshaw-Index für Morbus Crohn festgestellt. Dieser Index verbesserte sich durchschnittlich von 14 auf 7. Der Bedarf an anderen Medikamenten wurde deutlich reduziert. 15 der 30 Patienten waren in den 9 Jahren vor der Verwendung von Cannabis 19 mal operiert worden, während nur zwei innerhalb eines durchschnittlichen Zeitraums von drei Jahren mit Cannabisverwendung operiert werden mussten.

Kommentar: Es handelt sich um den ersten in einer Fachzeitschrift publizierten Bericht zur Verwendung von Cannabis bei Morbus Crohn. Eine erste klinische Studie, die 2004 an der Universität München mit einem Dronabinol-reichen kapsulierten Cannabisextrakt begonnen hatte, konnte aufgrund einer zu geringen Teilnehmerzahl nicht abgeschlossen werden. Tierexperimentelle Studien und Erfahrunsgberichte von Patienten ließen bereits früher auf ein therapeutisches Potenzial von Dronabinol und anderen Cannabinoidrezeptor-Agonisten beim Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa schließen.

Quelle: Naftali T, Lev LB, Yablekovitz D, Half E, Konikoff FM. Treatment of Crohn's disease with cannabis: an observational study. Isr Med Assoc J 2011;13(8):455-8.

Nach einem Fallbericht von Mitarbeitern der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Ludwig-Maximilians-Universität München und der Psychiatrischen Klinik des Inn-Salzach-Klinikums verbesserte die Gabe von Dronabinol bei einem Patienten mit Tourette-Syndrom die Fahrtüchtigkeit. Dabei handelte sich um 42-jährigen Lastwagenfahrer, der seit dem sechsten Lebensjahr an der Erkrankung leidet. Am Tag der Krankenhausaufnahme litt er an einer Koprolalie (zwanghaftes Wiederholen von vulgären Ausdrücken aus der Fäkalsprache), motorischen Tics mit plötzlichen Bewegungen von Kopf, Armen und Beinen, sowie wiederholtem Aufstehen und Hinsetzen. Meistens litt er an Zwangsgedanken. Neuropsychologische Tests waren hinsichtlich Aufmerksamkeit, Gedächtnis und exekutiver Funktion unauffällig. Alle Standardmedikamente für Tic-Störungen (Dopamin-Blöcker, Alpha-2-Agonisten, Clonazepam und Tetrabenazin) waren unwirksam.

Die Autoren begannen einer Behandlung mit Dronabinol, das innerhalb von zwei Wochen auf tägliche Dosen von 15 mg gesteigert wurde. Die Tics nahmen nach der Yale Global Tic Severity Scale um 75%, die Werte für die allgemeine Schwere der Erkrankung nach einer anderen Skala von 89 auf 22 ab. Seine Fahrtüchtigkeit wurde mittels computergestützter Tests entsprechend der deutschen Richtlinien für die Sicherheit im Straßenverkehr getestet. Sowohl ohne eine Behandlung mit Dronabinol als auch unter der Therapie erreichte der Patient in allen Bereichen (visuelle Wahrnehmung, Reaktionsfähigkeit, Konzentration und Stresstoleranz) die Mindestanforderungen. Im Vergleich mit der medikamentenfreien Phase gab es allerdings eine deutliche Verbesserung bei der Konzentration (von 39 auf 58%) und bei der visuellen Wahrnehmung (von 44 auf 72%) in der Behandlungsphase.

Kommentar: Eine frühere Studie am rechtsmedizinischen Institut der Universität Heidelberg hatte bereits ergeben, das Dronabinol die Leistungen bei computergestützten Tests zur Fahrtüchtigkeit bei einem Patienten, der an einem Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) litt, verbesserte. Insbesondere Patienten mit ADHS, aber auch Patienten mit Tourette-Syndrom weisen aufgrund ihrer Symptomatik nicht selten eine reduzierte Fahrtüchtigkeit und aufgrund von Auffälligkeiten im Straßenverkehr eine mangelnde Fahreignung mit Führerscheinverlust auf. Kleine klinische Studien an der Medizinischen Hochschule Hannover mit Tourette-Patienten haben ergeben, dass Dronabinol in Dosen von täglich 7,5 bis 15 mg zum Teil eine vollständige Symptomkontrolle bewirkt.

Quelle: Brunnauer A, Segmiller FM, Volkamer T, Laux G, Müller N, Dehning S. Cannabinoids improve driving ability in a Tourette's patient. Psychiatry Res, 9. Juni 2011 [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck])

An der Klinik für Psychiatrie der Universität von Minnesota in Minneapolis wurde eine offene klinische Studie mit Dronabinol bei 14 Frauen, die an einer Trichotillomanie litten, durchgeführt. Die Teilnehmerinnen an der 12-wöchigen Studie erhielten tägliche Dronabinol-Dosen von 2,5 bis 15 mg. Der primäre Zielparameter war eine Veränderung nach der Massachusetts General Hospital Hair Pulling Scale (MGH-HPS). Zudem wurden computergestützte Tests zur neurokognitiven Leistungsfähigkeit durchgeführt.

Zwölf der 14 Teilnehmerinnen beendeten die Studie. Die MGH-HPS-Werte sanken von durchschnittlich 16,5 (Standardabweichung: 4,4) zu Beginn der Studie auf durchschnittlich 8,7 (Standardabweichung: 5,5) am Ende der Untersuchung (p = 0,001). Neun Teilnehmerinnen (64,3%) wurden als "Responder" ermittelt mit einer Verbesserung von mehr als 35% bei den MGH-HPS-Werten und einer starken oder sehr starken Verbesserung auf einer Skala zur Ermittlung der allgemeinen klinischen Verbesserung. Die mittlere wirksame tägliche Dosis betrug 11,6 mg. Das Medikament wurde gut vertragen, ohne signifikante Verschlechterungen der kognitiven Leistungsfähigkeit.

Kommentar: Die Trichotillomanie ist eine Zwangsstörung und durch den Zwang, sich die eigenen Haare herauszureißen, charakterisiert. Dies führt zu einem merklichen Haarverlust, Stress und Störungen im Sozialbereich. Die Erkrankung ist oft chronisch und schwer zu behandeln. Die aktuelle Studie ist die erste, die die Wirksamkeit von Dronabinol oder eines anderen Cannabinoidrezeptor-Agonisten bei der Behandlung der Trichotillomanie untersuchte. Einige Kasuistiken von Patienten der Charité in Berlin hatten bereits früher gezeigt, dass Dronabinol bei Zwangsstörungen von Nutzen sein könnte. Die ersten Hinweise auf eine mögliche Wirkung bei Krankheiten dieses Symptomkomplexes wurden Ende der neunziger Jahre bei Patienten mit Tourette-Syndrom beobachtet. Bei diesen nahmen durch eine Behandlung mit Dronabinol nicht nur die Tics, sondern häufig auch die Zwangsgedanken ab.

Quelle: Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR, Kim SW. Dronabinol, a cannabinoid agonist, reduces hair pulling in trichotillomania: a pilot study. Psychopharmacology (Berl), 19. Mai 2011 [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck])

Im Rahmen ihrer üblichen diagnostischen Tätigkeit beurteilten Mitarbeiter des MaReNa Diagnostic and Consulting Center in Bat Yam/Tel Aviv (Israel) 79 Erwachsene mit einer posttraumatsichen Belastungsstörung (PTBS), die beim Gesundheitsministerium einen Antrag auf eine Erlaubnis zur Verwendung von Cannabis gestellt hatten. Sie bestanden aus drei Untergruppen, 18 Patienten mit alleiniger PTBS, 27 Patienten mit PTBS und Depressionen sowie 34 Patienten mit PTBS und chronischen Schmerzen. Etwa 50 % der Antragsteller erhielten eine Erlaubnis und wurden zur Beurteilung ihrer Krankheitsentwicklung über einen Zeitraum von zwei Jahren begleitet. Die Mehrzahl der PTBS-Patienten nahm auch konventionelle Medikamente, wie Antidepressiva und Schmerzmittel, ein. In den meisten Fällen traten eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität und der Schmerzwerte sowie positive Veränderungen der posttraumatischen Belastungsstörung ein. Viele Patienten gaben eine Reduzierung oder ein vollständiges Absetzen konventioneller Medikamente an. Die meisten Teilnehmer mit klinischer Verbesserung gehörten zu den Gruppen mit gleichzeitig bestehenden Schmerzen und/oder Depressionen. Es wurden keine Verschlechterungen und keine starken Nebenwirkungen angegeben.

Kommentar: Diese prospektive Beobachtungsstudie stellt einen ersten Versuch zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Cannabis bei PTBS-Patienten dar. Die Ergebnisse dokumentieren eine gute Verträglichkeit und einen therapeutischen Nutzen besonders bei Patienten mit begleitenden Depressionen und Schmerzen. Erstmals wurde 2002 am Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München im Tierversuch demonstriert, dass das Endocannabinoidsystem eine wichtige Rolle beim Vergessen unangenehmer Erinnerungen spielt. Die Amygdala wurde in den Tagen nach einem stressenden Ereignis mit Endocannabinoiden geradezu überflutet. In einer klinischen Beobachtungsstudie aus dem Jahr 2009 hatte Nabilon, ein synthetischer Dronabinol-Abkömmling, die Albträume bei PTBS-Patienten reduziert.

Quelle: Reznik I. Medical cannabis use in post-traumatic stress disorder: a naturalistic observational study. Abstract presented at the Cannabinoid Conference 2011, 8-10 September, Bonn, Germany.

NDas Unternehmen Echo Pharmaceuticals aus den Niederlanden hat Ergebnisse von Phase-I-Studien mit ihrer oralen Dronabinol-Zubereitung Namisol vorgestellt. Bei einem Vergleich der oralen Gabe mit der sublingualen Verabreichung ergab sich keine Überlegenheit der sublingualen Gabe beim Wirkungseintritt sowie pharmakokinetischen Parametern, so dass weitere Untersuchungen auf die orale Zubereitung beschränkt wurden. In beiden Fällen ergaben sich maximale Blutspiegel 30 bis 45 Minuten nach der Einnahme. Bei der maximalen verwendeten oralen Dosis von 8 mg Dronabinol wurde eine Steigerung der Herzfrequenz um 5,6 Schläge pro Minute gemessen. Es traten keine schweren Nebenwirkungen auf.

Kommentar: Nach Angaben des Unternehmens wird bei ihrem Dronabinolpräparat eine neue Technologie verwendet, die zu einer verbesserten Bioverfügbarkeit lipophiler Substanzen beim Menschen führen soll. Dabei wird eine Emulsion gebildet. Klinische Phase-II-Studien würden zur Zeit durchgeführt. Sie sollen die Wirkungen von Namisol bei der Spastik und Schmerzen von MS-Patienten, bei Verhaltensstörungen bei Patienten mit Demenz sowie auf Schmerzen von Patienten mit chronischer Pankreatitis untersuchen.

Quelle: Beumer TL, Klumpers LE, van Gerven JMA. First in human trial of an oral tablet with Delta-9-THC (Namisol®). Cannabinoid Conference 2011, 8-10 September, Bonn, Germany.

Seit dem 4. Juli ist der Cannabisextrakt Sativex nach einer Pressemitteilung des spanischen Unternehmens Almirall und des britischen Unternehmens GW Pharmaceuticals in deutschen Apotheken erhältlich. Die Zulassung erfolgte am 26. Mai unmittelbar nach der Umstufung von arzneimittelrechtlich zugelassenen Cannabisprodukten in die Anlage 3 des Deutschen Betäubungsmittelgesetzes. Der auf Dronabinol und Cannabidiol (CBD) standardisierte Extrakt wurde durch die deutschen Behörden jedoch ausschließlich für die Behandlung der Spastik bei multipler Sklerose, die nicht adäquat auf andere antispastische Medikamente angesprochen hat, arzneimittelrechtlich zugelassen.

Die Zulassung in Deutschland folgt auf den erfolgreichen Abschluss des europäischen gegenseitigen Anerkennungsverfahrens im März 2010 mit den beteiligten Ländern Deutschland, Dänemark, Schweden, Italien, Tschechische Republik und Österreich. Sativex wurde im letzten Jahr bereits in Großbritannien und Spanien zugelassen. Kürzlich erfolgte auch eine Zulassung in Dänemark. Mit einer Markteinführung vor Ende 2011 wird neben Dänemark auch in Schweden gerechnet. Die Markteinführung für Italien, die Tschechische Republik und Österreich wird im Jahr 2012 erwartet. Zulassungsanträge für weitere europäische Länder sind vorgesehen. Hersteller des Extrakts ist GW Pharmaceuticals aus Großbritannien. Die deutsche Lizenz besitzt das spanische Unternehmen Almirall. Sativex wird als sublingualer bzw. oromukosaler Spray verabreicht. Jeder Sprühstoß (0,1 ml) enthält etwa 2,7 mg Dronabinol und 2,5 mg CBD. Die empfohlene tägliche Dosis liegt bei 8 – 11 Sprühstößen pro Tag. Die kleinste Abgabemenge (N1) sind drei Fläschchen zu 10 ml mit einem Apotheken-Abgabepreis von 607,66 €. Damit ist das Fertigarzneimittel mehr als doppelt so teuer, wie die üblicherweise verschriebenen Dronabinolrezepturen, die natürlich weiterhin verschreibungsfähig sind.

Sativex stellt die Apotheken aber auch vor eine besondere Herausforderung in Sachen Lagerhaltung. Denn das Präparat ist das erste Betäubungsmittel (BTM), das der Kühlpflicht unterliegt. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat daher eine Empfehlung zur Lagerung in Kühlschränken ausgesprochen: Demnach entspricht den Vorschriften ein abschließbarer Arzneimittelkühlschrank, in dem die BTM gesondert aufbewahrt werden können. Eine abgeschlossene Geldkassette, die in einem nicht abgeschlossenen Kühlschrank liegt, reicht hingegen nicht aus. Aufgrund der logistischen Probleme mit der Kühlkette ist Sativex im Großhandel nur eingeschränkt verfügbar.

Kommentar: Die Applikationsform soll durch die Aufnahme der Cannabinoide über die Mundschleimhaut eine schnellere Wirksamkeit als die orale Aufnahme gewährleisten. Allerdings zeigen pharmakokinetische Vergleichsstudien, dass Dronabinol in Sativex die gleichen Eigenschaften aufweist wie kapsuliertes Dronabinol. Die maximale Blutkonzentration wurde nach der gleichen Zeit erzielt und unterschied sich nicht in der Höhe. Es gab auch keine Unterschiede bei dem Bereich unter der Kurve (area under the curve) und damit der Bioverfügbarkeit. Dies wird darauf zurückgeführt, dass vermutlich nur geringe Mengen Dronabinol tatsächlich über die Mundschleimhaut aufgenommen und der größere Teil heruntergeschluckt wird. Die teilweise erheblich höheren Dosierungen von THC bei Sativex im Vergleich zu den abgegebenen Rezepturen ist möglicherweise darauf zurückzuführen, dass die gleichzeitige Gabe von dem Antagonisten CBD die therapeutische Wirkung des CB Agonisten THC abschwächt. Hierzu sind allerdings noch weitreichendere Studien nötig.

Quellen: Pharmazeutische Zeitung vom 1. Juli 2011, Pressemitteilungen von GW Pharmaceuticals und Almirall, Artikel aus Apotheke ad hoc vom 16.August 2011 und 2.September 2011